金鼎配资糖尿病治疗有望脱离胰岛素，专家发现治疗关键是……

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新疗法的探索——从瘦素到S100A9蛋白的机制研究。

撰文：一条锦鲤

第85届美国糖尿病协会（ADA）科学会议已于2025年6月23日在美国芝加哥圆满闭幕，本届会议的主题是预见患者未来。会议汇聚了全球致力于改善糖尿病患者生活的科研人员及医学专家，展示了糖尿病研究、预防和治疗领域的最新突破性进展‌。

本次会议中，来自瑞士日内瓦大学医学院的Roberto Coppari教授带来了名为“没有胰岛素的生活”主题分享，介绍了针对胰岛素缺乏的前沿疗法。

图1：学术汇报首页

胰岛素缺乏的背景与传统认知

胰岛素缺乏（ID）源于胰岛β细胞数量减少或功能下降，常见于1型糖尿病和20%-25%的晚期2型糖尿病患者，影响全球数百万人。又因ID患者脂肪组织减少，瘦素水平随之降低，因此ID常与瘦素缺乏同时出现。

ID动物模型中同样存在严重低脂血症，但给这类动物注射胰岛素后，可见脂肪组织恢复甚至略有增加。胰岛素可使机体从分解代谢状态转为可维持生存的状态，也因此学界认为：“生物没有胰岛素就无法生存”。

然而，2008年Roger在链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病动物模型中测试了单纯瘦素治疗的效果，显然颠覆了这一观点。研究显示：未治疗或安慰剂组始终存在高血糖，而瘦素组血糖恢复正常。不仅如此，瘦素治疗还逆转了其他缺陷，如寻常型鱼鳞病等，且单瘦素治疗可维持动物在无胰岛素情况下存活。

图2：瘦素输注后STZ小鼠血糖恢复正常金鼎配资

瘦素的作用机制探索

Roger的研究结论让人惊喜，但其背后的机制如何呢？

Coppari教授猜测大脑可能在瘦素介导的ID效应中起作用，他同样采用了STZ诱导的糖尿病动物模型，并发现：当向脑室内注射瘦素时，可逆转ID导致的高血糖状态。随后Coppari教授进一步探究可介导瘦素作用的神经元，发现下丘脑的Palm神经元和表达瘦素受体的GABA能神经元是通路中的关键。

接下来还需要知道下丘脑如何调控并与外周组织通信。已知瘦素的主要作用包括增加脂肪组织（如棕色脂肪组织）和骨骼肌对葡萄糖的摄取，抑制脂肪细胞糖皮质激素的合成，抑制脂肪因子生成。但在生理情况下，下丘脑如何向骨骼肌发出信号以促进葡萄糖摄取？如何向肝脏发出信号来抑制酮体生成？

研究者假设血浆中存在某种循环因子可向外周组织传递信号。首先构建STZ诱导的ID动物模型，发现动物出现血糖升高；当向脑内递送瘦素后，血糖及其他参数恢复正常。基于此研究者设置了两个亚组：一组持续接受瘦素治疗，另一组在实验结束前2天停止向脑内递送瘦素，结果显示血糖迅速反弹。

随后研究者对血浆做蛋白质组学分析，发现两组间差异最大的下调蛋白是S100A9。彼时，S100A9被认为是“坏角色”，因为它可与家族另一成员S100A8结合形成异二聚体，并可通过Toll样受体和RAGE受体发挥促炎作用。但也有证据显示人类中S100A9水平较高者更不易患糖尿病。

图3：在糖尿病动物模型中，停止输送瘦素可见血糖迅速反弹

研究者大胆推测：瘦素可能上调S100A9表达，使ID小鼠改善症状。进一步研究通过基因过表达、重组蛋白等多种方法升高血浆S100A9水平。发现S100A9不增加胰岛素生成，也不拯救β细胞，STZ诱导的糖尿病动物仍处于ID状态且患低脂血症，但小鼠此前典型的酮症酸中毒被完全逆转。更让人惊讶的是：这些小鼠在无胰岛素、无瘦素的情况下，己糖胺水平略有升高，且寿命是完全缺乏胰岛素动物的两倍。

S100A9蛋白的作用机制是什么？

前文提到S100A9和S100A8形成的二聚体可通过RAGE和TLR4受体发挥促炎作用，后续RAGE敲除实验显示其对S100A9过表达的无影响，而TLR4敲除则导致动物酮体调控和生存效应消失。野生型TLR4中，ID+S100A9组酮体水平正常；而TLR4缺失动物出现严重酮症（橙色柱形图）。生存曲线可见：TLR4缺失的S100A9过表达动物在ID状态中寿命未延长。说明TLR4对S100A9的效应（尤其是酮体代谢）至关重要，而酮体生成主要发生在肝脏线粒体中。

图4：在ID动物模型中，S100A9通过与TLR4作用改善预后

进一步，研究者进一步使用Joel Enquist提供的条件性TLR4敲除动物（通过Cre重组酶移除转录阻断盒）探究TLR4在肝脏中的作用。结果发现：TLR4在脂肪细胞中是并非必需的，但在肝窦内皮细胞（Kupffer细胞）中至关重要。因此研究者将研究方向指向氨基酸代谢，并系统分析ID对肝脏代谢和免疫系统的影响。

结果发现：ID使肝窦内皮细胞数量增加且向促炎表型极化，而S100A9可将其逆转至接近正常水平。后检测循环血β-羟丁酸可见：健康组血液中水平极低，TLR4野生型且ID组酮体升高，S100A9过表达可降低酮体；TLR4敲除时效应消失，而仅在肝窦内皮细胞中恢复TLR4表达则可重现正常效应。这说明肝窦内皮细胞可与肝细胞通信以抑制酮体生成。

前文曾提到S100家族被认为具有促炎作用，但研究发现：S100A9不仅能逆转肝窦内皮细胞的炎症表型，还系统性降低循环中促炎细胞因子水平。但令人困惑的是，S100A9作用于促炎受体TLR4却实现了抗炎效应，这一机制至今尚不明确，仍需深入研究。

此外研究者还发现S100A9对ID动物的酮体调控效果显著，同时也显著改善了肾小球病变。且TLR4在肝窦内皮细胞中对酮体调控很重要，但在其他细胞中并不关键。骨髓移植实验也证实：实验动物血糖改善依赖于骨髓来源细胞中的TLR4；进一步通过体内示踪分析显示：ID时野生型动物的葡萄糖摄取降低，S100A9可促进摄取，TLR4敲除时效应消失，后续在骨髓来源细胞中恢复TLR4表达则可重现效应。

尽管Coppari教授团队已在瘦素和S100A9改善ID动物模型中做了大量工作，但他坦言：S100A9通过促炎受体TLR4实现抗炎效应的具体机制尚不明确，且肝窦内皮细胞与肝细胞之间通信的关键因子依然待鉴定。但探究的脚步并不会因此停下，Coppari教授将联合George Ramadori计划于2026年启动临床试验，推动S100A9相关疗法的转化应用。我们也共同期待他们能取得突破性进展。

更多信息，敬请关注医学界 2025ADA会议专栏

责任编辑丨小林

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